Depuis l'aube de la création, LE CONSEIL a maintenu l'équilibre à travers l'existence. Les HORSEMEN, les Nephilim (des êtres puissants issus de l'union contre nature des anges et des démons), qui exécutent leurs ordres, se sont engagés auprès du Conseil et se sont vus accorder un pouvoir immense. Cependant, ce pouvoir a eu un coût tragique : les Cavaliers ont reçu l'ordre d'utiliser leur nouvelle force pour anéantir le reste de leur espèce. Ce qui suivit fut une bataille sanglante sur l'Eden où les Cavaliers, obéissant à la volonté du Conseil, anéantirent les Nephilim.

Toujours sous le choc des événements de l'Eden, WAR et STRIFE ont reçu une nouvelle mission : LUCIFER, l'énigmatique et trompeur roi des démons, complote pour bouleverser l'équilibre en accordant le pouvoir de maîtriser les démons dans tout l'Enfer. War and Strife doit pourchasser ces maîtres, recueillir des informations et finalement se frayer un chemin à travers une conspiration démoniaque embrouillée qui menace de bouleverser à jamais l'équilibre et de détruire toute la création.

DARKSIDERS : GENESIS est une action/aventure qui se fraye un chemin à travers des hordes de démons, d'anges et de tout ce qui se trouve entre les deux, sur le chemin de l'enfer et du retour, avec des armes à feu qui flambent et des épées qui se balancent. Genesis donne aux joueurs leur premier regard sur le monde de DARKSIDERS avant les événements du jeu original, ainsi que l'introduction du cavalier STRIFE.

-War and Strife a reçu une nouvelle mission
-Lucifer complote pour accorder le pouvoir de maîtriser les démons dans tout l'enfer
-La guerre et les conflits doivent traquer ces maîtres
-Faites votre chemin à travers une conspiration démoniaque et enchevêtrée qui menace de bouleverser à jamais l'équilibre et de démanteler toute la création